在化合物早期發(fā)現(xiàn)階段，為了初步評(píng)估化合物在體內(nèi)被代謝清除的風(fēng)險(xiǎn)，采用化合物與
肝S9在體外共孵育一段時(shí)間后，通過(guò)檢測(cè)藥物濃度的變化來(lái)反映化合物在livermicrosome中的穩(wěn)定性，即為肝S9代謝穩(wěn)定性測(cè)試。
作為早期化合物篩選中的重要一環(huán)，準(zhǔn)確地認(rèn)識(shí)該項(xiàng)測(cè)試結(jié)果對(duì)于化合物性質(zhì)的判斷十分重要。由于認(rèn)識(shí)的不足，對(duì)于LMS的結(jié)果極易產(chǎn)生錯(cuò)誤的理解和判斷，下文將就常見(jiàn)的誤區(qū)逐一介紹，并進(jìn)行相應(yīng)的解釋。
誤區(qū)：LMS體外固有清除率高的化合物體內(nèi)清除率一定很大
很多誤區(qū)的造成是對(duì)體外試驗(yàn)體系和體內(nèi)條件差異認(rèn)識(shí)的不足，LMS的測(cè)試與體內(nèi)清除過(guò)程的差別主要有五點(diǎn)，
一、體外試驗(yàn)體系中化合物與酶含量的相對(duì)比例可能有差別；
二、化合物在體外是靜態(tài)的，與代謝酶時(shí)時(shí)刻刻接觸的，而體內(nèi)的血液或組織液交換是動(dòng)態(tài)的，藥物分子一旦逃離肝臟部位就接觸不到肝臟代謝酶了；
三、體外我們與微粒體孵育的化合物是全游離的狀態(tài)，而體內(nèi)的化合物是先與血漿蛋白接觸之后，只有未與血漿蛋白結(jié)合的藥物才有機(jī)會(huì)與肝臟代謝酶結(jié)合；
四、體外化合物是無(wú)障礙的與代謝酶接觸，而體內(nèi)化合物想要接觸肝細(xì)胞中的代謝酶首先就需要跨過(guò)肝細(xì)胞膜的障礙；
五、體內(nèi)可能包含除了肝S9之外的代謝酶。
基于如上第三點(diǎn)差別，一類(lèi)固有清除率很高的化合物，但是其PPB水平很高，大量的藥物在接觸肝臟代謝酶之前就被血漿蛋白抓走了，從而會(huì)導(dǎo)致其體內(nèi)的清除率也沒(méi)那么高。
基于第四點(diǎn)差別，另外還有一類(lèi)化合物雖然固有清除率很高，但是由于其滲透性較差導(dǎo)致其在體內(nèi)沒(méi)法與代謝酶充分地接觸，從而體內(nèi)的清除率也不高。
更新時(shí)間：2022-12-08
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